701)糖尿病治療薬メトホルミンは、レニンアンドジオテンシン系をターゲットに、新型コロナウイルスの重症化を予防する2020年05月16日
701)糖尿病治療薬メトホルミンは、レニンアンドジオテンシン系をターゲットに、新型コロナウイルスの重症化を予防する2020年05月16日
図:新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)のスパイク(S)タンパク質(Sタンパク質)と宿主細胞の細胞膜に存在するアンジオテンシンターゼ2(ACE2)が結合して(①)二つの細胞膜が融合し、ウイルスRNAが宿主細胞に侵入して(②)、ウイルスを複製する(③)。 ACE2は肺や心臓、血管に多く発現しているため、このような組織にウイルス感染が起こりやすい。 SARS-CoV-2感染により#急性肺損傷(acute lung injury)が起こる(④)。 ウイルス感染により細胞のACE2は減少し(⑤)、アンジオテンシンIIの分解が減少する(⑥)。 アンジオテンシン変換酵素（angiotensin converting enzyme:ACE）によってアンジオテンシン두 번째 iiII）が生成される（⑦）。 その結果，AngIIの濃度が上昇し(⑧)，アンジオテンシンII受容体タイプ1(AT1R)を活性化する(⑨)。 AT1Rは血管を収縮させて血圧が上昇し、炎症を悪化させて酸化ストレスを亢進させ（⑩）、急性肺損傷を悪化させる（⑪）。 糖尿病治療薬メトホルミン(Met)は、AMP活性タンパク質リン酸化酵素(AMPK)を活性化するメカニズムにより、ACE2のリン酸化でSARS-CoV-2の結合を抑制し(⑫)、ACE2の発現低下を阻止し(⑬)、ACEの発現と活性を抑制し(⑭)AT1Rの活性化を抑制して急性肺損傷を減らすことができる。701) 糖尿病治療薬メトホルミンはレニン&ジオテンシン系をターゲットに新型コロナウイルスの重症化を予防する【アンジオテンシンIIは癌と老化を促進する】#アンジオテンシンII(angiotensin II)は血圧と体液量の調節に重要な役割を担っており、体の恒常性維持に必要な生理活性物質です。 しかし、がんと老化研究領域では、アンジオテンシンIIは悪役として扱われています。 アンジオテンシンIIは血圧調節、ナトリウムと水分の維持など全身作用の他に、局所で活性酸素の生成を増やし、炎症を悪化させ、#mTOR(mammalian target of rapamycin)経路を活性化する作用が知られています。 その結果、哺乳類の老化と老化関連疾患の発生と進展を促進します。多くの動物実験で、アンジオテンシンII阻害剤は癌予防と寿命延長効果が現れました。レニンアンドジオテンシン系を抑制する医薬品として、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の活性を抑制するACE阻害剤（一般的に「-prils」という名称がつく）やアンジオテンシンII受容体タイプ1（AT1R）を抑制するアンジオテンシン受容体阻害剤（一般的に「-sartans」という名称がつく）が多く販売され、高血圧や心臓疾患の治療剤として使用されています。
図:新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症の新型コロナウイルスでは急性肺損傷が起こる（①）。 肝臓で作られるアンジオテンシノーゲン(AGT)が腎臓から分泌されるレニンに分解され、10個のアミノ酸で構成されるアンジオテンシンI(AngI)が生成され(②)、再びアンジオテンシン変換酵素(Angiotensin Converting Enzyme:ACE)によってアンジオテンシン2차II)が生成される(③)。 AngII はアンジオテンシンII受容体タイプ1（AT1R）を活性化する（④）。 AT1Rは血管を収縮して血圧を上昇させ、炎症を悪化させて酸化ストレスが亢進し(⑤)、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)による急性肺損傷を悪化させる(⑥)。 アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、アンジオテンシンIIを分解して減少させることにより、COVID-19による急性肺損傷を抑制する(⑦)。 また、ACE2で生成されるAng1-7は(⑧)内皮細胞に広く存在するMas受容体(⑨)の活性化を通じて血管拡張作用、抗炎症作用、抗線維化作用を発揮し(⑩)、急性肺損傷を減らす(⑪)。 ACE/AngII/AT1R 経路は古典的レニンアンドジオテンシン経路(Classical RAS arm)と呼び(⑫)、ACE2/Ang1-7/MasR 経路は保護的経路(Protective arm)と言う(⑬)。 新型コロナウイルス感染症の急性肺損傷は、ACE/AngII/AT1R経路を遮断し、ACE2/Ang1-7/MasR経路を活性化すれば減らすことができる。ヒトの肺ではAngII/Ang1-7の割合が高いほど、血管透過性と肺胞液の蓄積が促進され、急性肺損傷を悪化させます。 逆に、肺組織でAng1-7レベルの上昇は肺を損傷から守る働きを発揮します。 多くの動物実験でACE2の発現や活性を増やすと肺の炎症が抑制されることがわかりました。 ACE2活性化剤投与は喘息ネズミモデルにおいてサイトカインストーム(IL-1β、IL-6、TNF-α等の炎症性サイトカインの過剰発現)を阻止することが報告されています。 タバコの煙に慢性的に露出したネズミの肺は、ACE2発現の大幅な減少とACEの増加を示しました。 これは喫煙者でCOVID-19が重症化しやすい理由の一つである可能性を示唆しています。 新型コロナウイルス感染症患者の血漿サンプルでAngIIレベルが著しく増加していることが報告されました。 AngIIレベルがより悪い臨床結果と関連していることも指摘されています。SARS-CoV-2の呼吸器系に対するウイルス親和性は、アンジオテンシン転換酵素2(ACE2)に固着することによって維持されます。 ACE2は気道上皮細胞および1型および2型肺胞上皮細胞に高度に発現され、SARS-CoV-2が細胞に侵入する際の受容体であることが確立されています。 つまり、SAR2-CoV-2のスパイク糖タンパク質がACE2に結合し、両方の細胞膜が融合ウイルスRNAが宿主細胞に入ります。（下の図）
図:新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症の新型コロナウイルスでは急性肺損傷が起こる（①）。 肝臓で作られるアンジオテンシノーゲン(AGT)が腎臓から分泌されるレニンに分解され、10個のアミノ酸で構成されるアンジオテンシンI(AngI)が生成され(②)、再びアンジオテンシン変換酵素(Angiotensin Converting Enzyme:ACE)によってアンジオテンシンII(AngII)が生成される(③)。 AngII はアンジオテンシンII受容体タイプ1（AT1R）を活性化する（④）。 AT1Rは血管を収縮して血圧を上昇させ、炎症を悪化させて酸化ストレスが亢進し(⑤)、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)による急性肺損傷を悪化させる(⑥)。 アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)は、アンジオテンシンIIを分解して減少させることにより、COVID-19による急性肺損傷を抑制する(⑦)。 また、ACE2で生成されるAng1-7は(⑧)内皮細胞に広く存在するMas受容体(⑨)の活性化を通じて血管拡張作用、抗炎症作用、抗線維化作用を発揮し(⑩)、急性肺損傷を減らす(⑪)。 ACE/AngII/AT1R 経路は古典的レニンアンドジオテンシン経路(Classical RAS arm)と呼び(⑫)、ACE2/Ang1-7/MasR 経路は保護的経路(Protective arm)と言う(⑬)。 新型コロナウイルス感染症の急性肺損傷は、ACE/AngII/AT1R経路を遮断し、ACE2/Ang1-7/MasR経路を活性化すれば減らすことができる。ヒトの肺ではAngII/Ang1-7の割合が高いほど、血管透過性と肺胞液の蓄積が促進され、急性肺損傷を悪化させます。 逆に、肺組織でAng1-7レベルの上昇は肺を損傷から守る働きを発揮します。 多くの動物実験でACE2の発現や活性を増やすと肺の炎症が抑制されることがわかりました。 ACE2活性化剤投与は喘息ネズミモデルにおいてサイトカインストーム(IL-1β、IL-6、TNF-α等の炎症性サイトカインの過剰発現)を阻止することが報告されています。 タバコの煙に慢性的に露出したネズミの肺は、ACE2発現の大幅な減少とACEの増加を示しました。 これは喫煙者でCOVID-19が重症化しやすい理由の一つである可能性を示唆しています。 新型コロナウイルス感染症患者の血漿サンプルでAngIIレベルが著しく増加していることが報告されました。 AngIIレベルがより悪い臨床結果と関連していることも指摘されています。SARS-CoV-2の呼吸器系に対するウイルス親和性は、アンジオテンシン転換酵素2(ACE2)に固着することによって維持されます。 ACE2は気道上皮細胞および1型および2型肺胞上皮細胞に高度に発現され、SARS-CoV-2が細胞に侵入する際の受容体であることが確立されています。 つまり、SAR2-CoV-2のスパイク糖タンパク質がACE2に結合し、両方の細胞膜が融合ウイルスRNAが宿主細胞に入ります。（下の図）
図:新型コロナウイルス(SARS-COV-2)のスパイク(S)糖タンパク質(Sタンパク質)と宿主細胞の細胞膜に存在するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)が結合し(①)二つの細胞膜が融合してRNAが宿主細胞に侵入し(②)ウイルスを複製する(③)。 ACE2は肺と心臓と血管に多く発現しているため、このような組織にウイルス感染が起こりやすい。 SARS-CoV-2感染により急性肺損傷が起こる(④)。 ウイルス感染により細胞のACE2は減少し(⑤)、アンジオテンシンIIの分解が減少する(⑥)。 アンジオテンシン変換酵素(angiotensin converting enzyme:ACE)によってアンジオテンシン2차II)が生成される(⑦)。 その結果，AngIIの濃度が上昇し(⑧)，アンジオテンシンII受容体タイプ1(AT1R)を活性化する(⑨)。 AT1Rは血管を収縮して血圧を上昇させ、炎症を悪化させて酸化ストレスが亢進し（⑩）。 急性肺損傷を悪化させる（⑪）。【急性呼吸困難症候群（ARDS）は拡散性肺胞損傷で起こる】肺は鼻と気管支を通して肺胞（肺胞）に空気を入れ、空気中の酸素を体内に吸収したり、老廃物である二酸化炭素を排出する呼吸を行う器官です。 気管支(bronchi)は分岐を繰り返して無数の細気管支となり、細気管支(bronchiole)の先端に肺胞がブドウのように密集しています。 この閉包でガス交換が行われます。 肺胞から吸収した酸素は、てんかん(結合組織)にある毛細血管の中の赤血球に摂取され、全身に酸素が運ばれます。てんかんというのは、血管やリンパ管や神経などが結合組織です。 肺の場合、気管支粘膜の上皮細胞と肺胞上皮細胞を支える結合組織（線維芽細胞やコラーゲン線維、血管やリンパ管および神経などが存在します。（下図）
図:細気管支の先端に肺胞がブドウのように密集しており、この肺胞でガス交換が行われる。 肺胞から吸収した酸素は，間質（結合組織）にある毛細血管の中の赤血球に摂取され，全身に酸素が運ばれる。 てんかんには血管やリンパ管、神経および免疫細胞と線維芽細胞、コラーゲン線維などが存在する。 #肺炎（pneumonia）は肺の炎症性疾患の総称です。 気管支に細菌感染などで炎症が発生すると気管支炎といい、肺胞に細菌やカビなどが感染すると#肺胞性肺炎(alveolar pneumonia)になります。肺間質組織に炎症をもたらす疾患を#間質性肺炎(interstitial pneumonia)た質stitialinter pneumon)といい、間質性肺炎が進行して結合組織が増えて繊維化された状態を#肺線維症(pulmonary fibrosis, lung fibrosis)と言います。ウイルス感染により肺胞に炎症が起こると、肺胞上皮に損傷が起こり血管の透過性が亢進し、肺細胞内で浸出液が集まり、#肺浮腫(pulmonaryedema)が発生します。 また、経過すると、間質には線維芽細胞を主体に細胞増殖が発生し、コラーゲン繊維(collagen fiber)などの細胞外基質の沈着が起こります。このような肺胞やてんかんに炎症によるむくみや線維化が生じると、ガス交換機能が大きく障害となるので、呼吸困難（息が詰まる）が起こります。 ARDSの発症後、3~4週間後にコラーゲン繊維の過形成などにより肺胞組織の改築が進み、肺胞空間内にはコラーゲン繊維が沈着し、空気血液関門(blood-air barrier)間))が顕著になり、呼吸機能喪失(respiratory failure:呼吸不全)に進行します。肺胞の表面を覆う上皮には2種類あります。 I型肺胞上皮細胞は非常に薄く扁平な細胞で、毛細血管内皮細胞と基底板を通じて接着され、空気血液関門を形成します。 この部位で、肺胞内の酸素と血液中の二酸化炭素とのガス交換が行われます。II型肺胞上皮細胞は細胞表面には微細絨毛が存在し、細胞質内にはリン脂質が豊富な分泌顆粒が存在します。 肺表面活性剤の分泌を担当しています。 #肺表面活性剤(Pulmonary surfactant)は、肺胞の空気が入る方に分泌される界面活性剤で、単一成分ではなくリン脂質を主成分とした混合物です。 肺表面活性剤は、肺呼吸をするにあたって、肺胞を広げるのに必要なエネルギーを少なくする機能があります。肺胞の炎症によりII型肺胞上皮細胞が損傷を受け、肺表面活性剤が減少すると、肺胞がつぶれやすくなり、呼吸困難を悪化させます。II型肺胞上皮細胞はACE2の発現が多いため、簡単にコロナウイルスに感染し、ウイルスが増殖すると細胞が損傷を受け、拡散性(未満性)肺胞損傷が起きると界面活性剤が生成されにくくなり、肺胞が簡単に潰れます。 その結果、急速に呼吸不全を引き起こします。
図:正常な肺胞はI型とII型の2種類の肺胞上皮細胞で覆われており、表面には界面活性剤が存在して肺胞が広がりやすくなる(①)。 肺細胞内でマクロファージも存在する。 ウイルスが感染すると、免疫反応が起こり活性化したマクロファージ(②)やウイルスが感染した肺胞上皮細胞において炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6、IL-1β等)やケモカインの生成·分泌が亢進する(③)。 肺細胞内の好中球やマクロファージなどの炎症細胞が増え、炎症細胞から生成される活性酸素などにより肺胞上皮細胞は損傷し、浸出液により肺浮腫が発生し、肺胞上皮表面にガラス膜(血漿成分が固まったもの)が形成され、未満(拡散)性肺胞損傷(diffuse alveolar damage:DAD)が起こる(④)。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(Severe acute respiratory syndromecoronavirus 2:SARS-CoV-2)感染で死亡する場合は、肺と全身に激しい炎症反応が起こり、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、敗血症、多臓器機能障害(多発性臓器不全)が起こることが主な原因となっているということです。急性呼吸困難症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome:ARDS)は肺炎や敗血症などが原因で重症呼吸機能喪失を招く病気です。 様々な原因によって肺血管透過性(血液成分が血管を抜けること)が進行した結果、血液の成分が肺胞空間(alveolar space)に移動し、肺浮腫を引き起こします。 このような病態は#サイトカインストームが関与していると考えられています。新型コロナウイルス感染症で死亡した患者は、#ペリチン(ferritine)とIL-6の上昇が確認されており、新型コロナウイルス感染症患者の死亡がウイルスによって誘発された過剰炎症による可能性を示唆しています体内に細菌やウイルスが侵入すると、体に備えられた免疫システムがこれらの病原菌を除去するために作動します。 この時、#サイトカイン(cytokine)と#ケモカイン(chemokine)というタンパク質が免疫細胞と炎症細胞から生成され、免疫細胞が活性化して病原菌を除去します。 敵が打倒されると、免疫システムが自らオフになるように制御する構造があります。 しかし、一部の人々では炎症反応と免疫反応が過度に発現し、サイトカインが過剰生成され、そのようなサイトカインが誤って肺や肝臓など様々な臓器を損傷させ、急性呼吸困難症候群(ARDS)または多臓器機能障害を引き起こします。 したがってサイトカインが過剰生成される状態が#サイトカインストームです。ストーム(Storm)は嵐という意味です。
図:ウイルスは肺胞上皮細胞（①）や肺細胞内マクロファージ（②）に感染し、細胞内で増殖して数を増やして放出される（③）。 感染した上皮細胞からサイトカインとケモカインが生成される(④)。 マクロファージはT細胞にウイルス抗原を提示し(⑤)、活性化されたT細胞(⑥)と活性化されたマクロファージ(⑦)でも炎症性サイトカインやケモカインが生成される。 このような炎症反応が過剰に起こり，サイトカイン生成抑制の制御が不可能な状態になるとサイトカインストームが起こる(⑧)。 サイトカインストームは敗血症と急性呼吸困難症候群を引き起こす（⑨）。また、新型コロナウイルス感染症の死因の一つとして血栓症(thrombosis)が問題になります。 COVID-19では静脈と動脈の両方に、血管の炎症、血小板の活性化、内膜機能障害、血流停滞などによる血栓症が死因に直結する症例が多く見られることが報告されました。 脳梗塞は若い人には珍しいですが、COVID-19の感染患者では若い人の脳梗塞の発症事例が多く観察されているようです。 肺塞栓症になると致命的です 症状が軽い人が急変して突然死する場合は、肺塞栓症や心筋梗塞など血栓症の可能性も指摘されました。COVID-19は新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染が誘発因子となり、全身性の過剰炎症(サイトカインストーム)と血栓形成による循環障害が生じる全身性疾患と言えます。 新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染に続き、ウイルス増殖と急性肺損傷の段階に進行を阻止できれば、軽症で治すことができます。 しかし、未満(拡散)性肺胞損傷が重症化し、急性呼吸困難症候群(ARDS)と多発性臓器不全や凝固障害(血栓形成)が起こると、治療が非常に難しく、死亡率が高くなります。 つまり、急性肺損傷の重症化を阻止することが、COVID-19で死なないために重要だと言えます。【糖尿病治療薬メトホルミンは新型コロナウイルスの重症化を防ぐ】糖尿病は、新型コロナウイルス感染症が重症化する重要な危険の一つです。 糖尿病があるからといって、必ずしも新型コロナウイルス感染症の感染リスクが高まるわけではないようです。 COVID-19感染者で糖尿病患者の割合は、一般人の糖尿病罹患率と差がないというデータが報告されました。 しかし、COVID-19に感染した場合、糖尿病患者は重症化する可能性が高いという結果が報告されました。米国疾病管理予防センター(CDC)の資料によると、新型コロナウイルス感染症と診断された人のうち、糖尿病患者が占める割合は10%程度で、これは米国の糖尿病有病率とほぼ同じです。 しかし、入院した患者の糖尿病罹患率は24%で、集中治療室(ICU)入院を必要とする患者の糖尿病罹患率は30%を超えています。 つまり、糖尿病患者は新型コロナウイルスが重症化しやすいことを意味します。 日本をはじめとする他の国の研究でも、肥満と糖尿病や高血圧と心臓疾患の存在は、新型コロナウイルス感染症の重症化のリスクを高めると報告されています。糖尿病治療薬メトホルミンが新型コロナウイルスの重症化を防止する可能性が報告されました。# ト #inmetは、世界中の1億人以上の2型糖尿病患者に使用される非グアニド系経口血糖降下剤です。 ビグアニド剤は中東原産の豆とガレガ(Galega officinalis)で1920年代に発見されたグアニジン誘導体として開発された薬です。 ガレガは古くから糖尿病と見られていた病気(旧ガレガ口渴)や多尿の治療に経験として使用され、有効性が確認されており、その関係からこのガレガで血糖降下作用のあるビグアニドが発見されています。 メトホルミンは、がんの補完/代替医療で広く使用されています。 抗がん剤の感受性を高めたり、がんの発生を予防したり、がん患者の生存期間を延長する効果などが報告されています。 新型コロナウイルスの予防と治療にもメトホルミンが役立つ可能性が報告されました。 次のようなレターの論文があります。Metformin and COVID-19:2020년 4월 29일 ~ )는 중화인민공화국의 배우이다.온라인 인쇄를 앞두고 있습니다. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25958 次はこの論文(レター)抜粋です:COVID-19は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(severe acute respiratory syndromecoronavirus 2:SARS-CoV-2)によって発生する世界的なパンデミック感染症である。 最近の報告書によると、肥満はCOVID-19の死亡率を増加させる原因になりうる。 この点に注目してCOVID-19の死亡率を下げるための新しい提案をする。メトホルミンは1940年代抗マラリア薬の探索中に発見され、血糖降下作用を検討する臨床試験中にインフルエンザの治療にも有効であることが立証された。 メトホルミンは1995年に経口血糖降下剤として米国食品医薬品局(FDA)によって承認され、世界で最も日常的に処方される糖尿病薬の一つであり、また多様な薬効が発見され、他の疾患の治療剤としての可能性が提案されている。最近、一部の研究で多嚢胞性卵巣症候群(polycysticovary syndrome)、癌、老化、心血管疾患、メタボリックシンドローム、神経疾患の治療に有望な薬としてメトホルミンの潜在的な効果が報告された。 また、米国では減量のため適応外（オフラベル）として使用されている。最近の研究は、自己免疫疾患の治療におけるメトホルミンの新規作用及びマクロファージのサイトカイン合成を減少させる作用を明らかにしている。 さらに、メトホルミンはインスリン感受性を高めることでウイルスを抑制する効果があり得る可能性が示唆された。米国で2002年から2012年まで肺炎で入院した65歳以上の高齢患者および糖尿病の既往歴がある患者を対象に実施されたコホート研究によると、メトホルミン服用は死亡率の大幅な下
図: メトホルミンはOCT1（organic cation transporter 1）によって細胞内に入り、ミトコンドリアに集積される（①）。 ミトコンドリアでは呼吸酵素複合体I m GDP(MDPol-산 글리콜리산 글리세르산)を抑制しNADH酸化を抑制する(②)。 呼吸鎖活性の低下はミトコンドリアでATP生成を低下させ(③)、AMPK(AMP-活性タンパク質キナーゼ)信号伝達系を亢進させる。(参考:BMCBI. 2014; 12:82.)すなわち、メトホルミンの血糖降下作用はミトコンドリアでATP生成抑制により体内のATP量が減少するからです。 体はATPを増やすためにブドウ糖の分解(梨花)を促進し、ブドウ糖の新生合成(同化)を抑制するため、血糖値が低下します。 また、脂肪酸の分解（β酸化）を促進します。 これらの効果は、運動やカロリー制限と同じです。 つまり、運動やカロリー制限をせずに体重を減らすことができます。 肥満がCOVID-19の重症化リスクを高めることは、多くの研究で指摘されています（697話参照）。 メトホルミンは体重減量にも役立つので、COVID-19の治療に役立つという提案です。
図: メトホルミンはOCT1（organic cation transporter 1）によって細胞内に入り、ミトコンドリアに集積される（①）。 ミトコンドリアでは呼吸酵素複合体I及びmGDP(mitochondrial glycerol-phosphate dehydrogenase)を抑制しNADH酸化を抑制する(②)。 呼吸鎖活性の低下はミトコンドリアでATP生成を低下させ(③)、AMPK(AMP-活性タンパク質キナーゼ)信号伝達系を亢進させる。(参考:BMC Biol. 2014; 12:82.)すなわち、メトホルミンの血糖降下作用はミトコンドリアでATP生成抑制により体内のATP量が減少するからです。 体はATPを増やすためにブドウ糖の分解(梨花)を促進し、ブドウ糖の新生合成(同化)を抑制するため、血糖値が低下します。 また、脂肪酸の分解（β酸化）を促進します。 これらの効果は、運動やカロリー制限と同じです。 つまり、運動やカロリー制限をせずに体重を減らすことができます。 肥満がCOVID-19の重症化リスクを高めることは、多くの研究で指摘されています（697話参照）。 メトホルミンは体重減量にも役立つので、COVID-19の治療に役立つという提案です。
図: メトホルミンはOCT1（organic cation transporter 1）によって細胞内に入り、ミトコンドリアに集積される（①）。 ミトコンドリアでは呼吸酵素複合体I及びmGDP(mitochondrial glycerol-phosphate dehydrogenase)を抑制しNADH酸化を抑制する(②)。 呼吸鎖活性の低下はミトコンドリアでATP生成を低下させ(③)、AMPK(AMP-活性タンパク質キナーゼ)信号伝達系を亢進させる。(参考:BMC Biol. 2014; 12:82.)すなわち、メトホルミンの血糖降下作用はミトコンドリアでATP生成抑制により体内のATP量が減少するからです。 体はATPを増やすためにブドウ糖の分解(梨花)を促進し、ブドウ糖の新生合成(同化)を抑制するため、血糖値が低下します。 また、脂肪酸の分解（β酸化）を促進します。 これらの効果は、運動やカロリー制限と同じです。 つまり、運動やカロリー制限をせずに体重を減らすことができます。 肥満がCOVID-19の重症化リスクを高めることは、多くの研究で指摘されています（697話参照）。 メトホルミンは体重減量にも役立つので、COVID-19の治療に役立つという提案です。
図: レニンアンドジオテンシン系（RAS）は、ACE/AngII/AT1R経路の古典的レニンアンドジオテンシン経路（Classical RAS arm）と（②）、ACE2/Ang1-7/MasR経路の保護的経路（Protective arm）のバランスで制御される（③）。 ACE/AngII/AT1R経路は炎症と細胞増殖および線維化とインスリン抵抗性を促進する(④)。 一方、ACE2/Ang1-7/MasR経路は炎症と細胞増殖および線維化とインスリン抵抗性を抑制する(⑤)。 AMPK(AMP-活性タンパク質キナーゼ)の活性化は、RASの平衡をProtective arm に移動させる作用がある(⑥)(参考:AAMK: 렌트 시스템2019년 9월 30일, 39; 39: 39.BSR 2018년)SARs-CoV-2感染は、ウイルスが細胞に侵入する際に細胞側の受容体となるACE2(アンジオシン変換酵素2)を握っています。 肺胞上皮でACE2の発現を低下させると、コロナウイルスの感染を減らすことができると考えられます。 しかし、健康な個人はACE2はAng1-7の生成を通じて肺組織を保護し、肺機能の恒常性を促進しています。 SARS-CoV-2感染は肺胞上皮においてACE2の発現量を低下させ、相対的にアンジオテンシンIIの活性が強くなると、タイプ1のアンジオテンシンII受容体(AT1R)の活性亢進により肺損傷を悪化させるものです。 したがって、ACE2の発現を増やす作用は、ウイルスによるACE2の減少をなくし、肺防御メカニズムの強化につながります。701) 당뇨병 치료제 메트포르민은 레닌-안지오텐신계를 타겟으로 하여 COVID-19의 중증화를 예방하기 위한 그림:신종 코로나바이러스의 스파이크(S)의 단백질과 숙주세포의 세포막에 존재하는 안지오텐신 변환효소 2가 결합하여(①), 두 세포막이 융합되어 바이러스 RNA가 숙주세포에 침입하여 바이러스를 복제한다(③). ACE2는 폐나 심장 및 혈관에 많이 발현되므로 이들 조직에 바이러스 감염이 일어나기 쉽다.SARS-CoV-2 감염에 의해 급성 폐손상이 일어난다(④). 바이러스 감염에 의해 세포의 ACE2는 감소하고(⑤), 안지오텐신 II의 분해가 감소한다(⑥).지 오 환ting:angi enzymeensblog.goo.ne.jp ace)케톤제닉 식단으로 암 치료를 받으려면 여기를 방문하세요. 典 福 도쿄 クリニック (이메일 : [email protected] : 영어 또는 일본어 문의)